中間體4-甲氨基安替比林的毒性研究
4-甲氨基安替比林（4-MAA）為生產(chǎn)安乃近的中間體，也是安乃近的代謝產(chǎn)物，當(dāng)安乃近進入血液之后，會迅速安全地被代謝為4-MAA且血漿中檢測不出安乃近的原型藥。新藥毒理學(xué)研究表明4-MAA細胞毒性較為明顯。有研究者建立4-MAA的HPLC測定法，并用于安乃近鼻腔滴劑人體內(nèi)藥代動力學(xué)和肌內(nèi)注射劑及口服片劑的相對生物利用度研究。結(jié)果表明鼻腔滴劑較口服片劑吸收快，較肌內(nèi)注射劑生物利用度高。
安乃近為氨基比林和亞硫酸鈉相結(jié)合的化合物，氨基比林能夠引起嚴重的粒細胞缺乏癥并且起病迅速，嚴重者會有生命危險。安乃近、氨基比林的生產(chǎn)工藝是將中間體4-氨基安替比林（AA）以亞硫酸鹽法還原，經(jīng)水解、中和分出4-氨基安替比林油，從AA油中分離出AA結(jié)晶，經(jīng)甲基化反應(yīng)得到氨基比林，AA母液則經(jīng)甲酰化、甲基化、水解和中和等反應(yīng)得到4-甲氨基安替比林，再與甲醛、亞硫酸氫鈉縮合為安乃近。通過開展安乃近水解產(chǎn)物4-甲氨基安替比林的新藥毒理學(xué)研究試驗，為安乃近原料藥及其制劑的質(zhì)量控制及臨床用藥安全提供實驗依據(jù)[1]。
新藥毒理學(xué)研究通常采用大鼠、小鼠等嚙齒類動物或家兔、比格犬、猴等非嚙齒動物進行急性毒性實驗、產(chǎn)期毒性實驗和特殊毒性實驗等，通過不同給藥方式給予受試藥物一定時間后，采用特定方法測定各項生理生化指標(biāo)用于評價受試藥物對健康動物有性，并以此確定試驗動物對毒物的毒性反應(yīng)、中毒劑量和致死劑量等，為藥物進入臨床階段提供參考依據(jù)并將結(jié)果外推至人類。美迪西提供新藥毒理學(xué)研究服務(wù)，其設(shè)置的功能實驗室包括：動物飼養(yǎng)室、中心實驗室、毒代實驗室、分子生物學(xué)實驗室、細胞室、遺傳毒性實驗室、病理實驗室、解剖室、供試品保管室、供試品配置室、檔案室等。內(nèi)設(shè)SPF級實驗室、大動物實驗室和普通實驗室，可進行猴、狗、家兔、豚鼠、大鼠、小鼠等不同種屬動物實驗研究。
有研究者對4-甲氨基安替比林進行了急性毒性試驗、亞急性毒性試驗、小鼠骨髓微核試驗、小鼠骨髓細胞染色體畸變試驗及細胞毒性試驗研究。急性毒性試驗是新藥毒理學(xué)研究的重要內(nèi)容，在新藥研究時往往通過此項研究，盡可能多的了解一些新藥的毒理學(xué)特點，為早期判斷候選新藥是否具有研究開發(fā)價值提供毒性強度資料，通過測定藥物ED50和LD50以初步估計藥物毒性大小。
研究者發(fā)現(xiàn)4-甲氨基安替比林LD50為509.6mg?kg-1，95%的可信限為471.0～551.4mg?kg-1；亞急毒試驗小鼠剖檢主要臟器肉眼觀察及組織病理學(xué)檢查均無異常；4-甲氨基安替比林250mg?kg-1以下劑量對小鼠無骨髓抑制作用，對小鼠骨髓細胞染色體無致畸變作用；4-甲氨基安替比林0.125g?L-1劑量組細胞毒性為4級。因此4-甲氨基安替比林的急性全身毒性是安乃近的7.0倍，細胞毒性較明顯。提示安乃近制劑中5%的水解產(chǎn)物雜質(zhì)限度要求對用藥安全是否有影響還需進一步實驗證明。
具有細胞毒性的藥物其在生物學(xué)方面具有危害性影響，可以通過皮膚接觸或吸入等方式造成包括生殖系統(tǒng)、泌尿。肝腎系統(tǒng)的毒害，還有致畸或損害生育的功能。安乃近會導(dǎo)致腎毒性、皮疹、粒細胞減少等多種不良反應(yīng)，其中zui嚴重的就是“粒細胞減少”。粒細胞的減少會導(dǎo)致免疫能力降低，增加感染的風(fēng)險。根據(jù)說明書，安乃近導(dǎo)致粒細胞缺乏癥的風(fēng)險為1.1%，此外，安乃近還可能導(dǎo)致自身免疫性溶血、血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血等。因為這些血液問題都是比較麻煩或嚴重的問題，再加上有更其它的更安全的解熱鎮(zhèn)痛藥，比如對乙酰氨基酚和布諾芬，于是安乃近就漸漸在很多退出了藥房。
