關(guān)于抗體種類繁多，你知道原因么？
人類生活在雜亂多變的環(huán)境中，每時(shí)每刻都會觸摸到各式各樣的微生物，受到一些相似抗原物質(zhì)的侵?jǐn)_，從而使機(jī)體致病。為了抵御這些外來侵?jǐn)_，使自身得以持續(xù)生存，人體必須構(gòu)成幾十萬、幾百萬甚至更多種相應(yīng)的特異性抗體以抵擋外界的抗原物質(zhì)，才華免遭其害，保護(hù)自己。咱們會從抗體的發(fā)作及多樣性進(jìn)行其原因的論述與剖析。
1.抗原的遞上
抗原遞上細(xì)胞（antigen presenting cell, APC）的抗原遞上作用是一個(gè)涉及抗原汲取、處理與遞上的雜亂進(jìn)程。Z要的抗原遞上分子是要組織相容性復(fù)合物（majorhistocompatibility complex, MHC）。MHC分為兩個(gè)大類：MHC-I和MHC-II,它們遞上的抗原蛋白來歷不同，降解抗原的方法不同，結(jié)合肽段長度也不同，可以分別將抗原遞上給細(xì)胞毒性T細(xì)胞 (CD8 T cell) 和輔佐型T細(xì)胞 (CD4 T cell) 。結(jié)合現(xiàn)以MHC-II遞上外源性蛋白為例簡述抗原提成進(jìn)程。
外源性抗原經(jīng)APC吞噬或吞飲作用，被攝入胞內(nèi)構(gòu)成吞噬體，后者與溶酶體交融構(gòu)成吞噬溶酶體。抗原在吞噬溶酶體內(nèi)酸性環(huán)境中被蛋白水解酶降解為小分子多肽，其間具有免疫原性的稱為抗原肽。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中組成的MHC-II類分子進(jìn)入高爾基體后，由分泌小泡帶著，通過與吞噬溶酶體交融，使抗原肽與小泡內(nèi)MHC-Ⅱ類分子結(jié)合構(gòu)成抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合物。所構(gòu)成的復(fù)合物可能在高爾基復(fù)合體參與下被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜表面，被T細(xì)胞受體（TCR）辨認(rèn)并遞上給TH細(xì)胞[6]。供TCR辨認(rèn)的先決條件是兩種細(xì)胞的直接觸摸并彼此作用。這種細(xì)胞間的彼此作用涉及APC與TH表面多種分子。除了TCR特異性地同時(shí)辨認(rèn)多肽-MHC-Ⅱ分子的復(fù)合物外，某些粘附分子也參與抗原遞上進(jìn)程。活化的TH細(xì)胞可分泌各種細(xì)胞因子，用于B細(xì)胞、Tc細(xì)胞等的激活進(jìn)程，發(fā)作可清除抗原的特異性抗體。
2.B細(xì)胞分化及抗體的發(fā)作
哺乳類動物B細(xì)胞的分化進(jìn)程要可分為前B細(xì)胞、不老到B細(xì)胞、老到B細(xì)胞、活化B細(xì)胞和漿細(xì)胞五個(gè)階段。其間前B細(xì)胞和不老到B細(xì)胞的分化是抗原非依托的，其分化進(jìn)程在骨髓中進(jìn)行，不老到B細(xì)胞初步表達(dá)膜結(jié)合型IgM（mIgM）。抗原依托階段是指老到B細(xì)胞（膜表面同時(shí)表達(dá)mIgM和mIgD）在抗原刺激后，在APC和TH細(xì)胞的輔佐下成為活化B細(xì)胞（mIg逐漸下降，分泌型Ig逐漸添加，并可發(fā)作Ig基因重鏈的類別轉(zhuǎn)換），并持續(xù)分化為組成和分泌抗體的漿細(xì)胞，發(fā)揮體液免疫的功用，這個(gè)階段的分化要是在外周免疫器官中進(jìn)行的。
因而，抗體存在于脊椎動物的血液等體液中，及其B細(xì)胞的細(xì)胞膜表面，其要功用是與抗原結(jié)合后，有效地清除侵入機(jī)體內(nèi)的微生物、寄生蟲等異物。
抗體是具有4條多肽鏈的對稱結(jié)構(gòu)，其間2條較長、相對分子量較大的相同的重鏈（H鏈）；2條較短、相對分子量較小的相同的輕鏈（L鏈）。鏈間由二硫鍵和非共價(jià)鍵聯(lián)合構(gòu)成一個(gè)由4條多肽鏈構(gòu)成的單體分子。輕鏈有κ和λ兩種，重鏈有γ、μ、α、ε和δ五種[7]，依據(jù)重鏈分型不同Ig分為IgM、IgG、IgA、IgD和IgE 五類。
整個(gè)抗體分子可分為安穩(wěn)區(qū)和可變區(qū)兩部分。在給定的物種中，不同抗體分子的安穩(wěn)區(qū)都具有相同的或幾乎相同的氨基酸序列。可變區(qū)坐落"Y"的兩臂末端，也稱抗原結(jié)合片段（antigen-binding fragment, Fab），一個(gè)抗體分子上的兩個(gè)抗原結(jié)合部位是相同的；"Y"的柄部稱結(jié)晶片段（crystalline fragment, FC）。
3.免疫球蛋白多樣性
抗體的組成為雜亂，是由不可勝數(shù)、多種多樣的Ig分子所組成。這些Ig分子在形狀、巨細(xì)、結(jié)構(gòu)以及氨基酸的組成和擺放上，既相似，又有差別。
3.1可變區(qū)異質(zhì)性
安穩(wěn)區(qū)的基因可以抉擇Ig分子的類別和亞類，為構(gòu)成Ig分子多樣性的原因之一，但構(gòu)成免疫球蛋白分子多樣性的要原因在于可變區(qū)的異質(zhì)性。
在可變區(qū)內(nèi)有一小部分氨基酸殘基改變特別強(qiáng)烈，這些氨基酸的殘基組成和擺放順序更易發(fā)作變異，稱高變區(qū)。高變區(qū)坐落分子表面，Z多由17個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，少則只要2~3個(gè)。高變區(qū)是抗原結(jié)合位，與抗原表位互補(bǔ)，又稱為互補(bǔ)抉擇區(qū)（complement-determiningregions，CDRs），其氨基酸序列抉擇了該抗體結(jié)合抗原抗原的特異性。重鏈及輕鏈各含有三個(gè)CDR，在三維空間結(jié)構(gòu)中呈現(xiàn)為環(huán)狀，分布在抗體分子表面與抗原特異性結(jié)合。
3.2 V(D)J重組
抗體的L鏈由C、V、J三個(gè)基因簇編碼
H鏈由C、V、D、J四個(gè)基因簇編碼
人類控制免疫球蛋白H鏈的基因位點(diǎn)在第14號染色體長臂上，由編碼可變區(qū)的V基因片段（VH）、D基因片段（DH）、J基因片段（JH）、C基因片段（CH）4類基因片段組成，其間VH有45種、DH有23種、JH有6種、CH有9種。H鏈上的安穩(wěn)區(qū)由C基因片段控制，一般是安穩(wěn)不變的；H鏈上的可變區(qū)由VH、DH、JH 3種基因片段控制。在漿細(xì)胞老到進(jìn)程中重鏈基因的VH、JH、DH 3種基因片段間可以發(fā)作隨機(jī)重組，不同的組合導(dǎo)至發(fā)作不同結(jié)構(gòu)的重鏈基因。
依據(jù)體細(xì)胞基因重排學(xué)說，B細(xì)胞在結(jié)束重鏈可變區(qū)基因的重排后，初步輕鏈（Lλ鏈和Lκ鏈）可變區(qū)基因的重排。人類控制Lλ鏈的基因位點(diǎn)在第22號染色體長臂上，有Vλ、Jλ和Cλ 3類基因片段，其間Vλ有30種、Jλ有4種、Cλ有4種。Lλ鏈上的安穩(wěn)區(qū)由Cλ基因片段控制，一般是安穩(wěn)不變；Lλ鏈上的可變區(qū)由Vλ和Jλ 2種基因片段控制。在漿細(xì)胞老到進(jìn)程中，Lλ鏈基因的Vλ和Jλ 2種基因片段間可以發(fā)作隨機(jī)重組，不同的組合發(fā)作不同結(jié)構(gòu)的Lλ鏈基因。人類控制Lκ鏈的基因位點(diǎn)在第2號染色體短臂上，有Vκ、Jκ、Cκ 3類基因片段，其間Vκ有40種、Jκ有5種、Cκ僅1種。
這些外顯子在重組酶（RE）的作用下，通過多種多樣的重排，所組成出的肽鏈，還要再進(jìn)一步進(jìn)行L和H鏈組合，這樣終究生成的抗體種類就非常多了。抗體基因重排發(fā)作在淋巴細(xì)胞分化的時(shí)分。
驟變后發(fā)作的各種B細(xì)胞克隆的BCR親和力各不相同，在其表面表達(dá)高親和力抗體的B細(xì)胞會在與其他細(xì)胞的反應(yīng)中取得強(qiáng)烈的存活信號，而表達(dá)低親和力抗體的B細(xì)胞則逐漸凋亡。其整體結(jié)果是，后代B細(xì)胞及其發(fā)作的抗體對抗原的平均親和力得到了提高，稱為抗體的親和力老到(affinity maturation)，使所分泌的抗體可更有效地保護(hù)機(jī)體免受外來抗原的再次侵襲。只要那些表達(dá)高親和力抗原受體的B細(xì)胞，才華有效的結(jié)合抗原，并在抗原特異的Th細(xì)胞增殖，發(fā)作高親和力抗體。
在以上多樣性抗體基因指導(dǎo)下，構(gòu)成了多種多樣的重鏈蛋白質(zhì)分子和輕鏈蛋白質(zhì)分子。此外，受體修正、免疫球蛋白的類別轉(zhuǎn)換等要素也可以大大添加免疫球蛋白結(jié)構(gòu)的多樣性。可以說，自然界有多少種抗原物質(zhì)，人體就能發(fā)作多少種免疫球蛋白分子，就能構(gòu)成多少種抗體。
1.抗原的遞上
抗原遞上細(xì)胞（antigen presenting cell, APC）的抗原遞上作用是一個(gè)涉及抗原汲取、處理與遞上的雜亂進(jìn)程。Z要的抗原遞上分子是要組織相容性復(fù)合物（majorhistocompatibility complex, MHC）。MHC分為兩個(gè)大類：MHC-I和MHC-II,它們遞上的抗原蛋白來歷不同，降解抗原的方法不同，結(jié)合肽段長度也不同，可以分別將抗原遞上給細(xì)胞毒性T細(xì)胞 (CD8 T cell) 和輔佐型T細(xì)胞 (CD4 T cell) 。結(jié)合現(xiàn)以MHC-II遞上外源性蛋白為例簡述抗原提成進(jìn)程。
外源性抗原經(jīng)APC吞噬或吞飲作用，被攝入胞內(nèi)構(gòu)成吞噬體，后者與溶酶體交融構(gòu)成吞噬溶酶體。抗原在吞噬溶酶體內(nèi)酸性環(huán)境中被蛋白水解酶降解為小分子多肽，其間具有免疫原性的稱為抗原肽。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中組成的MHC-II類分子進(jìn)入高爾基體后，由分泌小泡帶著，通過與吞噬溶酶體交融，使抗原肽與小泡內(nèi)MHC-Ⅱ類分子結(jié)合構(gòu)成抗原肽-MHCⅡ類分子復(fù)合物。所構(gòu)成的復(fù)合物可能在高爾基復(fù)合體參與下被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜表面，被T細(xì)胞受體（TCR）辨認(rèn)并遞上給TH細(xì)胞[6]。供TCR辨認(rèn)的先決條件是兩種細(xì)胞的直接觸摸并彼此作用。這種細(xì)胞間的彼此作用涉及APC與TH表面多種分子。除了TCR特異性地同時(shí)辨認(rèn)多肽-MHC-Ⅱ分子的復(fù)合物外，某些粘附分子也參與抗原遞上進(jìn)程。活化的TH細(xì)胞可分泌各種細(xì)胞因子，用于B細(xì)胞、Tc細(xì)胞等的激活進(jìn)程，發(fā)作可清除抗原的特異性抗體。
2.B細(xì)胞分化及抗體的發(fā)作
哺乳類動物B細(xì)胞的分化進(jìn)程要可分為前B細(xì)胞、不老到B細(xì)胞、老到B細(xì)胞、活化B細(xì)胞和漿細(xì)胞五個(gè)階段。其間前B細(xì)胞和不老到B細(xì)胞的分化是抗原非依托的，其分化進(jìn)程在骨髓中進(jìn)行，不老到B細(xì)胞初步表達(dá)膜結(jié)合型IgM（mIgM）。抗原依托階段是指老到B細(xì)胞（膜表面同時(shí)表達(dá)mIgM和mIgD）在抗原刺激后，在APC和TH細(xì)胞的輔佐下成為活化B細(xì)胞（mIg逐漸下降，分泌型Ig逐漸添加，并可發(fā)作Ig基因重鏈的類別轉(zhuǎn)換），并持續(xù)分化為組成和分泌抗體的漿細(xì)胞，發(fā)揮體液免疫的功用，這個(gè)階段的分化要是在外周免疫器官中進(jìn)行的。
因而，抗體存在于脊椎動物的血液等體液中，及其B細(xì)胞的細(xì)胞膜表面，其要功用是與抗原結(jié)合后，有效地清除侵入機(jī)體內(nèi)的微生物、寄生蟲等異物。
抗體是具有4條多肽鏈的對稱結(jié)構(gòu)，其間2條較長、相對分子量較大的相同的重鏈（H鏈）；2條較短、相對分子量較小的相同的輕鏈（L鏈）。鏈間由二硫鍵和非共價(jià)鍵聯(lián)合構(gòu)成一個(gè)由4條多肽鏈構(gòu)成的單體分子。輕鏈有κ和λ兩種，重鏈有γ、μ、α、ε和δ五種[7]，依據(jù)重鏈分型不同Ig分為IgM、IgG、IgA、IgD和IgE 五類。
整個(gè)抗體分子可分為安穩(wěn)區(qū)和可變區(qū)兩部分。在給定的物種中，不同抗體分子的安穩(wěn)區(qū)都具有相同的或幾乎相同的氨基酸序列。可變區(qū)坐落"Y"的兩臂末端，也稱抗原結(jié)合片段（antigen-binding fragment, Fab），一個(gè)抗體分子上的兩個(gè)抗原結(jié)合部位是相同的；"Y"的柄部稱結(jié)晶片段（crystalline fragment, FC）。
3.免疫球蛋白多樣性
抗體的組成為雜亂，是由不可勝數(shù)、多種多樣的Ig分子所組成。這些Ig分子在形狀、巨細(xì)、結(jié)構(gòu)以及氨基酸的組成和擺放上，既相似，又有差別。
3.1可變區(qū)異質(zhì)性
安穩(wěn)區(qū)的基因可以抉擇Ig分子的類別和亞類，為構(gòu)成Ig分子多樣性的原因之一，但構(gòu)成免疫球蛋白分子多樣性的要原因在于可變區(qū)的異質(zhì)性。
在可變區(qū)內(nèi)有一小部分氨基酸殘基改變特別強(qiáng)烈，這些氨基酸的殘基組成和擺放順序更易發(fā)作變異，稱高變區(qū)。高變區(qū)坐落分子表面，Z多由17個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，少則只要2~3個(gè)。高變區(qū)是抗原結(jié)合位，與抗原表位互補(bǔ)，又稱為互補(bǔ)抉擇區(qū)（complement-determiningregions，CDRs），其氨基酸序列抉擇了該抗體結(jié)合抗原抗原的特異性。重鏈及輕鏈各含有三個(gè)CDR，在三維空間結(jié)構(gòu)中呈現(xiàn)為環(huán)狀，分布在抗體分子表面與抗原特異性結(jié)合。
3.2 V(D)J重組
抗體的L鏈由C、V、J三個(gè)基因簇編碼
H鏈由C、V、D、J四個(gè)基因簇編碼
人類控制免疫球蛋白H鏈的基因位點(diǎn)在第14號染色體長臂上，由編碼可變區(qū)的V基因片段（VH）、D基因片段（DH）、J基因片段（JH）、C基因片段（CH）4類基因片段組成，其間VH有45種、DH有23種、JH有6種、CH有9種。H鏈上的安穩(wěn)區(qū)由C基因片段控制，一般是安穩(wěn)不變的；H鏈上的可變區(qū)由VH、DH、JH 3種基因片段控制。在漿細(xì)胞老到進(jìn)程中重鏈基因的VH、JH、DH 3種基因片段間可以發(fā)作隨機(jī)重組，不同的組合導(dǎo)至發(fā)作不同結(jié)構(gòu)的重鏈基因。
依據(jù)體細(xì)胞基因重排學(xué)說，B細(xì)胞在結(jié)束重鏈可變區(qū)基因的重排后，初步輕鏈（Lλ鏈和Lκ鏈）可變區(qū)基因的重排。人類控制Lλ鏈的基因位點(diǎn)在第22號染色體長臂上，有Vλ、Jλ和Cλ 3類基因片段，其間Vλ有30種、Jλ有4種、Cλ有4種。Lλ鏈上的安穩(wěn)區(qū)由Cλ基因片段控制，一般是安穩(wěn)不變；Lλ鏈上的可變區(qū)由Vλ和Jλ 2種基因片段控制。在漿細(xì)胞老到進(jìn)程中，Lλ鏈基因的Vλ和Jλ 2種基因片段間可以發(fā)作隨機(jī)重組，不同的組合發(fā)作不同結(jié)構(gòu)的Lλ鏈基因。人類控制Lκ鏈的基因位點(diǎn)在第2號染色體短臂上，有Vκ、Jκ、Cκ 3類基因片段，其間Vκ有40種、Jκ有5種、Cκ僅1種。
這些外顯子在重組酶（RE）的作用下，通過多種多樣的重排，所組成出的肽鏈，還要再進(jìn)一步進(jìn)行L和H鏈組合，這樣終究生成的抗體種類就非常多了。抗體基因重排發(fā)作在淋巴細(xì)胞分化的時(shí)分。
驟變后發(fā)作的各種B細(xì)胞克隆的BCR親和力各不相同，在其表面表達(dá)高親和力抗體的B細(xì)胞會在與其他細(xì)胞的反應(yīng)中取得強(qiáng)烈的存活信號，而表達(dá)低親和力抗體的B細(xì)胞則逐漸凋亡。其整體結(jié)果是，后代B細(xì)胞及其發(fā)作的抗體對抗原的平均親和力得到了提高，稱為抗體的親和力老到(affinity maturation)，使所分泌的抗體可更有效地保護(hù)機(jī)體免受外來抗原的再次侵襲。只要那些表達(dá)高親和力抗原受體的B細(xì)胞，才華有效的結(jié)合抗原，并在抗原特異的Th細(xì)胞增殖，發(fā)作高親和力抗體。
在以上多樣性抗體基因指導(dǎo)下，構(gòu)成了多種多樣的重鏈蛋白質(zhì)分子和輕鏈蛋白質(zhì)分子。此外，受體修正、免疫球蛋白的類別轉(zhuǎn)換等要素也可以大大添加免疫球蛋白結(jié)構(gòu)的多樣性。可以說，自然界有多少種抗原物質(zhì)，人體就能發(fā)作多少種免疫球蛋白分子，就能構(gòu)成多少種抗體。
