API是用于制造藥物制劑的活性成分，通常是原料藥通過化學合成、半合成以及微生物發酵或天然產物分離獲得，經過一個或多個化學單元反應及其操作制成的。原料藥的藥物合成工藝研究是藥物研究和生產的重要組成部分，處于藥物研發的基礎，是藥品質量形成的重要環節。下面來簡單介紹以下原料藥合成工藝研究中涉及的關鍵要素。

藥物合成是藥物化學的中心，是藥物改造以及驗證設計藥物的關鍵，在醫藥工業中占有極重要的地位。

通常優良的藥物合成工藝具有以下特點：

（1）可行性－采用申報的工藝路線是否能夠制備出目標化合物。

（2）可控性－ 重現性要好，要能保證不同批次之間，產品質量的一致性，并符合質量標準的要求。

（3）合理性－工業化的可行性，工藝路線對原材料、設備、反應條件等的要求；優選低毒性的溶劑、試劑；環境保護和勞動保護；成本核算。

1、首先合成路線的選擇與設計要有依據，要有合理性。

(1)合成路線設計和選擇的一般程序包括：

a.對擬合成的目標化合物進行文獻調研，設計或選擇合理的合成路線；

b.對所選擇的路線進行初步分析，對該化合物的國內外研究情況、知識產權狀況有一個總體的認識；

c.對所采用的工藝有一個初步的評價，通過以上研究為藥物的評價提供可靠依據。

(2)對于新的化學實體

根據其結構特征，綜合考慮：

a.起始原料獲得的難易程度；

b.合成步驟的長短；

c.收率的高低；

d.反應的后處理、反應條件是否符合工業生產、環保要求； 確定合理的合成路線。

根據國內外對類似結構化合物的文獻報道，進行綜合分析，確定適宜的合成方法。

（3）對于結構已知的藥物

通過文獻調研，對該藥物制備的研究情況有一個全面的了解，重點關注：

a.可行性（原材料是否易得，反應條件是否能工業化）；

b.可控性 （反應條件是否溫和、易控）；

c.穩定性（中間體質量是否可控、終產品質量和收率是否穩定）；

d.性（所采用路線與文獻路線比較的性）；

e.合理性（成本及原料、試劑、溶劑的價格和毒性等）。

2、其次起始原料、試劑和有機溶劑要有標準，強調規范性。對于起始原料的控制，GMP的要求從源頭控制產品的質量。

（1）對于合成產品有如下要求：

a.物料的清單：列出原料藥生產工藝中使用的材料（如原材料、起始材料、溶劑、試劑、催化劑）名稱，說明各自的使用工序，確認關鍵物料；

b.物料的檢測方法：闡明這些物料的質量控制信息；

c.關鍵物料供應商COA：質量標準和檢驗報告書；以動、植物或其組織器官為原材料的---提供原材料科屬種、產地、采集季節、采集物保存條件等，并提供其質量要求生物合成的抗生素要提供菌種科屬種和培養基的組成。

（2）起始原料的選擇原則:

a.質量穩定、可控，應有來源、標準和供貨商的檢驗報告，必要時應根據合成工藝的要求建立內控標準。

b.對特殊的專用中間體，是強調要提供相關的工藝路線和內控質量標準。

c.對起始原料在制備過程中可能引入的雜質應有一定的了解，特別是對由起始原料引入的雜質、異構體，應進行相關的研究并提供質量控制方法；對具有手性中心的起始原料，應制訂作為雜質的對映體異構體或非對映異構體的限度。

對原料藥合成路線的長短，FDA認為起始物料的確定在制備工藝中，擬定的起始原料應當與原料藥的蕞后中間體間隔多步反應；并且，在間隔的反應中應當有分離純化的中間體。這樣可以有效降低由于起始原料之前的制備工藝變可能對原料藥質量帶來的負面影響。應當注意一個反應可能包括多個純化步驟，但應當視為一步反應。

如果工藝中對蕞后中間體進行分離純化處理，那么合成蕞后中間體的反應可以看作一步反應，而游離酸（或游離堿）與鹽之間的相互轉化則不應看作一步反應。并且要在起始原料中確定一個關鍵原料，該原料也應在符合GMP條件的車間進行生產。

（3）溶劑、試劑的選擇原則: 

應選擇毒性較低的試劑；有機溶劑的選擇一般應避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑；應對所用試劑、溶劑的毒性情況進行說明，以便于在生產過程中加以控制。

3、蕞后，合成中間過程要進行控制，強調可控性。對于中間過程的控制分為對制備中間體的質量控制和對工藝條件和工藝參數的選擇、優化和控制。

（1）對制備中間體的質量控制

提供的資料應能夠表明如何通過研究確定了關鍵中間體、一般中間體，如何通過對中間體的不同控制實現過程控制，從而好的保證終產品的質量包括中間體的純化方法、內控質量標準、檢驗結果、對雜質譜的分析。

FDA對于主要中間體的歸納分為：

a.樞紐中間體：可由不同方法合成的中間體;

b.關鍵中間體：通常是分子中重要部分次形成的中間體。如：具有立體異構的分子次引入手性原子的中間體。

c.蕞終中間體：原料藥合成蕞終反應的前一步。

（2）對工藝條件和工藝參數的選擇、優化和控制

工藝操作步驟的描述應詳細；

工藝條件, 如：反應裝置、溫度、壓力、時間、溶劑、p H值、光照等的控制應嚴格；反應終點（ 提示原料轉化為目的生成物的程度、雜質的生成情況等）的判斷應明確。

原料藥制備工藝的研究是藥品開發的起點，同時也貫穿于藥品開發的全過程。在原料藥制備工藝的研究中特別強調重視全過程的控制、數據的積累、雜質分析以及對起始原料和試劑控制的重要性，目的是確定一條可行、可控、穩定的生產工藝，同時也為質量研究提供依據。

同時，對原料藥制備工藝的評價不是孤立的，應結合質量控制、安全性和有效性的評價進行。從藥品審評的角度，希望能對真實的工藝進行評價，以期達到對藥物進行合理、全面評價的目的